20 de junio de 2019 por BiM

En las últimas tres décadas hemos sido testigos de la expansión del estudio científico del dolor y su tratamiento: del banco al lado de la cama, de la biología a la psicología, el tratamiento del dolor ha pasado de una disciplina basada en la experiencia y la anécdota a una basada en lo científico Evidencia. En el tratamiento de los adultos ha habido un crecimiento constante en las nuevas opciones de tratamiento. Además de opioides y antiinflamatorios, ahora tenemos muchas opciones de analgésicos, incluyendo antiepilépticos, antidepresivos, biológicos, toxinas de origen natural, anestésicos locales, así como inhibidores de la citoquina y anticuerpos.
Sin embargo, en pediatría, es una historia diferente….
Un análisis publicado recientemente de la base de datos Cochrane, «Intervenciones farmacológicas para el dolor crónico en niños: Una visión general de las revisiones sistemáticas» (1) ofrece las observaciones decepcionantes y pesimistas de que «En general, no hay evidencia de alta calidad para la prestación de cualquier intervención farmacológica a un niño o adolescente con dolor crónico, y aunque la calidad de las revisiones sistemáticas en sí es buena, la calidad de la evidencia es muy baja, principalmente debido a la falta de datos. Inusualmente, hay más comentarios que pruebas. Encontramos 23 revisiones en general, de las cuales 16 no tenían estudios incluidos con respecto a los niños, y siete revisiones incluyeron datos de seis ensayos controlados aleatorizados que suministraron analgésicos en niños con CNCP. No hubo ensayos controlados aleatorizados de ningún tratamiento farmacológico para el manejo del dolor relacionado con el cáncer en niños» y «La escasez de resultados para intervenciones farmacológicas para el dolor en niños contrasta fuertemente con lo muy diferente situación en adultos, donde se han identificado casi 300.000 pacientes en resumen o su equivalente». Esto contrasta marcadamente con los 393 sujetos que fueron incluidos en los seis ensayos controlados aleatorizados pediátricos identificados por esta revisión general.
La consecuencia de esta manifiesta mente desproporcionada de investigación en niños en comparación con los adultos se refleja en la literatura médica. Por ejemplo, desde 1985 hasta la actualidad ha habido más de 166.000 artículos de sujetos adultos indexados en PubMed con los términos «dolor» y «ensayos clínicos» y diferentes analgésicos, en comparación con sólo 35.000 indexados para rangos de edad pediátricos (Figura 1). Esta figura también ilustra la escasez de aprobaciones de analgésicos de la FDA con indicaciones en el grupo de edad pediátrica (sólo 3 entre 1985 y 2019) y la virtual ausencia de aprobaciones de nueva entidad molecular (NME) para analgesia adulta o pediátrica (sólo 7 entre 1985 y 2019). Existe una ausencia similar de aprobaciones de nuevos medicamentos con la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Subdivisión de Productos y Alimentos Sanitarios de Health Canada. Durante estas décadas en ambos continentes, prácticamente la aprobación de todas las agencias analgésicas fue para el «vino viejo en botellas nuevas», la reformulación o reenvasado de analgésicos previamente aprobados, no fue para descubrimientos de NME analgésicos.

Figura 1. El número de RCT analgésicos realizados por medias décadas (indexados en PubMed con los términos ‘dolor’ + ‘ensayos clínicos’ + diferentes fármacos analgésicos). Los números anteriores a los puntos de datos indican el número de nuevas aprobaciones de analgésicos de la FDA, tanto nuevas formulaciones de analgésicos previamente aprobados como NME en cada época de 5 años. Los números entre paréntesis indican aprobaciones de sólo NME para cada época de 5 años. (Rojo: Número con indicaciones para adultos; Azul: Número con indicaciones para pediatría).
Fuente: https://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approved-drugs/year indexado por año y buscado dentro de cada año para la palabra clave «dolor».
En 2003, la FDA recibió la autoridad legal para exigir a las compañías farmacéuticas que prueben nuevos medicamentos en poblaciones pediátricas. A pesar de esto, se produjeron pocas indicaciones pediátricas nuevas, contribuyendo a la falta de evidencia sobre el daño y la seguridad de nuevos medicamentos para esta población. La consecuencia de esto es que casi todos los medicamentos utilizados para tratar el dolor crónico en niños son utilizados «fuera de etiqueta» por los médicos que extrapolan los parámetros de uso (indicaciones, dosificación, efectos secundarios y toxicidad) de los ensayos clínicos de adultos para aliviar el sufrimiento de los niños. Y sin embargo, la farmacocinética, la farmacodinámica, los efectos secundarios y la toxicidad son muy diferentes en bebés y niños que en adultos. En esencia, debido a la falta de pruebas en este campo, no sabemos si la mayoría de las drogas funcionan, para quién podrían trabajar y qué efectos adversos tienen en los niños a los que se los prescribimos.
¿Por qué el dolor inadecuadamente tratado en niños ha sido reconocido durante décadas como un desafío clínico y ético, pero se han realizado tan pocos estudios para dar al tratamiento farmacológico del dolor en niños una base de evidencia? No es de extrañar que en gran medida se trata de dinero, o más bien su ausencia: específicamente, no ha habido financiación para la investigación y el desarrollo.
La mayoría de los estudios farmacológicos bien realizados y con tecnología estadística son realizados por la industria farmacéutica con el propósito de obtener la aprobación reglamentaria para la venta de un nuevo medicamento, o la extensión de las indicaciones para un medicamento viejo. Si bien reconoce que la responsabilidad fiduciaria de una empresa es con su rentabilidad, es igualmente cierto que la industria farmacéutica ha descuidado históricamente a la población pediátrica hasta que se ve obligada por reglamentos o estatutos a llevar a cabo ensayos de drogas. Las razones de esto son varias:
En primer lugar, el reconocimiento de que la población de niños con dolor crónico es pequeña en comparación con la de los adultos, y el retorno de la inversión de millones gastados en ensayos con drogas sería por lo tanto pequeño. En segundo lugar, la industria también reconoce que las ventas de sus productos para la población pediátrica probablemente no se verán afectadas por la ausencia de estudios, porque los médicos generalmente prescribirán sus productos fuera de etiqueta en su deseo de tratar a los niños con dolor, como descrito anteriormente. En tercer lugar, la industria farmacéutica puede reconocer que en estos tiempos litigiosos, la responsabilidad de sus productos es sustancial porque los estatutos de limitaciones que restringen después de cuánto tiempo una parte lesionada puede demandar no comienza hasta que un niño alcanza la mayoría de edad y por lo tanto, puede extenderse hasta 20 o 25 años si se prescribe un medicamento para un niño que es dañado. Por lo tanto, la industria tiene pocos incentivos para estudiar nuevos medicamentos en niños sin ningún requisito gubernamental para hacerlo. La industria farmacéutica no es, después de todo, una entidad de servicio público.
El gobierno debe estar en el negocio del servicio público. Pero la financiación de los NIH y otras agencias para el tratamiento del dolor en general, y el tratamiento pediátrico del dolor específicamente, es muy baja en términos absolutos y proporcionales. A pesar de la ubicuidad del dolor como condición humana (uno probablemente igual a la muerte y los impuestos como una característica inevitable de la vida, parafraseando a Benjamin Franklin), como sociedad en los EE.UU. gastamos más dinero anualmente en dulces de Halloween, cuidado del césped, o agua embotellada que en todos los ensayos de Investigación del dolor financiada por NIH. Aunque los niños con dolor crónico o dolor crónico relacionado con el cáncer son menos en número que en adultos, alrededor del 10% de los niños son discapacitados por condiciones de dolor crónico, lo que cuesta $19.5 mil millones al año solo en los Estados Unidos. (2) Es importante destacar que los adolescentes con dolor crónico no tratado o refractario con frecuencia se convierten en adultos con dolor crónico y una vida de necesidad.
Estudiar el dolor crónico en los niños es un reto. El número de niños con dolor crónico que cumplen rigurosos criterios de inclusión para las investigaciones clínicas, en particular para condiciones específicas, es inevitablemente menor que la población adulta disponible, obteniendo el consentimiento informado de los padres o tutores para la experimentación humana es difícil, los ensayos farmacológicos controlados con placebo para el dolor en poblaciones vulnerables no son éticos según el Acuerdo de Helsinki a menos que haya equipoise, y tal vez lo más difícil es el desafío de medir el dolor, que es un subjetivo experiencia mejor expresada verbalmente por un sujeto o paciente, por lo tanto imposible de evaluar directamente en el niño no verbal, bebé o preescolar.
Debemos preocuparnos por el potencial de daño, que nos permite nuestra tolerancia colectiva a esta ignorancia. Necesitamos acciones a nivel gubernamental, una acción que incluya la creación y financiación de un consorcio nacional o, mejor, internacional para estudiar el tratamiento farmacológico del dolor en los niños de la misma manera que el Grupo de Oncología Infantil y la Artritis Infantil y Rheumatology Research Alliance fueron fundamentales en el desarrollo de fármacos para el cáncer infantil y la artritis. Existe una necesidad urgente de requisitos legales más firmes para que la industria estudie las drogas en los niños. El actual requisito de la FDA PREA para tan solo un ensayo pediátrico, que puede o no incluir medidas fundamentales de eficacia, es simplemente inadecuado. En nuestra opinión, debe haber requisitos para incluir a los niños en los ensayos clínicos de fase III que midan la eficacia, el PK y la seguridad. Por último, la comunidad de médicos e investigadores del dolor pediátrico acogería con beneplácito un acuerdo de los organismos reguladores internacionales para definir modelos de estudio alternativos para ensayos de drogas pediátricas para el ensayo aleatorizado controlado con placebo, alternativas que han validez científica y puede alcanzar un poder estadístico adecuado con números de sujetos relativamente pequeños, así como la aceptación de variables de resultado primario que son medidas sustitutas para el dolor, como mediciones objetivas de la función en lugar de la medición de «dolor», per se.(3)
En el siglo XXI, el tratamiento adecuado del dolor en los niños sigue siendo un objetivo esquivo pero importante de la medicina. Tal vez necesitemos un nuevo «disparo a la luna»: un esfuerzo coordinado y bien financiado que incluya la contribución de la industria, el gobierno, los científicos médicos, los médicos y las familias.
Referencias
[1] Eccleston C, Fisher E, Anderson B, Clinch J, Cooper T, Gray A, Grégoire M-C, Gold J, Heathcote L, Howard R, Anderson A-K, Krane E, Ljungman G, Lord S, Moore A, Schechter N, Sethna NF, Wiffen P, Wilkinson N, Williams G, Wood C, van Tilburg M , Zernikow B. Intervenciones farmacológicas para el dolor crónico en niños y adolescentes: Una visión general de las revisiones sistemáticas. PAIN en prensa 2019.
[2] Groenewald, C. B., Essner, B. S., Wright, D., Fesinmeyer, M. D., & Palermo, T. M. Los costos económicos del dolor crónico entre una cohorte de adolescentes que buscan tratamiento en los Estados Unidos. The Journal of Pain, 15, 925-933, 2014.
[3] Berde CB, Walco G, Krane EJ, Anand KJS, Aranda JV, Craig KD, Dampier CD, Finkel JC, Grabois M, Johnston C, Lantos J, Lebel A, Maxwell LG, McGrath P, Oberlander TF, Schanberg LE, Stevens B, Taddio A, von Baeyer CL, Yaster M, Zempsky WT. Diseños, medidas y extrapolación de ensayos: Informe de un Taller Científico de la FDA. Pediatría 129:1–11, 2012.

https://bodyinmind.org/pharmacologic-treatment-chronic-pain-children